Resident Evil: Afterlife ภาค 4 มีเรื่องราวต่อจากเหตุการณ์ในภาคที่แล้ว เมื่อ อลิซ เดินทางไปญี่ปุ่นด้วยความสามารถพิเศษและนำกองทัพโคลนของเธอบุกเข้าฐานกำลังของ อัลเบรลล่า คอร์ป ที่มีประธานบริษัท อัลเบิร์ต เวสเกอร์ เป็นผู้อยู่เบื้องหลัง หลังจากเกิดการปะทะ อลิซ สูญเสียทั้งตัวโคลนและพลังพิเศษจนหมด เธอตัดสินใจบินไปยังอลาสก้าที่เธอได้รับประกาศจาก อาร์เคเดีย ว่าปลอดภัยจากที-ไวรัส
ถึงแม้ที่นี่จะไม่ใช่สวรรค์อย่างที่เธอคิด แต่ อลิซ ก็ได้พบกับเพื่อนเก่าอย่าง แคลร์ ซึ่งสูญเสียความทรงจำไปทั้งหมด ทั้งสองออกเดินทางเพื่อหาคำตอบจนถึงเมืองลอสแองเจลิส และพบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตในคุกที่มีการป้องกันที่แน่นหนา อลิซ และ แคลร์ ได้พบกับ คริส พี่ชายของ แคลร์ ที่ถูกขังในคุก ทั้งสามค้นพบกับมหันตภัยบางอย่างที่น่าสะพรึงเกินกลัวกว่าที่ทุกคนจะคาดคิด
